대한가정의학회 갱년기연구회 춘계연수강좌 2006

Wnt signaling과 골대사

을지의과대학교 가정의학교실

최 희 정

지금까지 골다공증의 예방과 치료는 파골세포의 작용을 억제함으로써 뼈 흡수를 억제하는 뼈 흡수억제제가 주를 이루어왔다. 그러나 이러한 제제들은 골밀도를 증가시키거나 골절의 위험을 낮추는데 한계가 있으므로 골아세포를 목적으로 하여 뼈의 생성을 촉진하여 골 강도를 증가시키는 약물 개발에 관심이 모아지고 있다. 최근 뼈 대사에 있어 중요한 조절 기전의 하나로 Wnt 경로가 밝혀지면서 Wnt 경로에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. Wnt는 분비당단백질의 일종으로 LRP5와 frizzled protein으로 이루어진 복합수용체에 결합하여 골 대사에 중요한 유전자의 발현을 촉진시키는 것으로 알려져, 이 경로에 관여하는 요소들은 새로운 동화제를 개발하는데 있어 잠재적인 표적이 되고 있다.

I. 서론

이제까지 골다공증의 예방과 치료는 뼈 흡수를 억제하는 약물(비스포스포네이트, 랄록시펜, 칼시토닌)과 함께 칼슘과 비타민 D를 보충하는 것이 주를 이루었다. 물론 이러한 약물들은 골밀도를 증가시킬 뿐 아니라, 골 강도를 호전시켜 골절의 위험을 낮추는데 효과적으로 사용되고 있지만, 치료를 받고 있는 대다수의 골다공증 환자들은 여전히 낮은 골량과 높은 골절의 위험을 가지고 있다. 따라서 이러한 뼈흡수억제제의 제한을 극복하기 위해 최근에는 골아세포를 표적으로 하여 뼈의 생성을 증가시켜 뼈의 양을 증가시키고 질을 유지할 뿐 아니라, 더 좋게 함으로써 뼈의 강도를 증가시킬 수 있는 동화제의 개발에 많은 관심이 모아지고 있다. 최근 임상에서 사용되기 시작한 teriparatide(human parathyroid hormone 1-34)는 골다공증치료를 목적으로 한 최초의 동화제로 사람에서 저용량을 간헐적으로 투여하였을 때 선택적으로 동화작용이 있는 것으로 나타나, 심한 골다공증(established osteoprosis)이 있는 폐경 후 여성에서 척추와 비척추골절의 위험을 낮추기 위해 사용하도록 승인되었다. 한편, 지난 수년간 뼈 형성에 있어 Wnt/β-catenin 경로가 어떠한 역할을 하는 지에 대한 연구가 이루어지면서, 이 경로가 성장기동안 뼈의 축적을 조절하는데 중요한 인자라는 것을 알게 되었다. 그 후, 많은 시험관내 또는 생체내 실험 결과들로 이 경로를 약리학적으로 조작함으로써 골아세포의 기능을 자극하여 뼈의 양을 증가시킬 수 있음을 알 수 있게 되었다. 이 장에서는 새로이 주목받고 있는 Wnt/β-catenin 경로에 대해 알아보고, 이 경로가 뼈에 어떠한 작용을 하는지에 대해 알아보고자 한다.

II. 본론

1. Wnt 단백질(Wnt protein)과 Wnt 경로

Wnt 단백질은 cysteine-rich-secreted ligand로 자가분비(autocrine) 또는 측분비(paracrine)를 통해 세포막 수용체에 결합하여 수용체매개신호전달경로(receptor-mediated signal transduction pathway)인 Wnt 경로를 활성화시킨다. 원래 Wnt 신호(signaling)는 척추동물에서 기관의 발달이나 세포의 증식, 형태, 운동성과 운명을 조절하는 작용을 한다. Wnt 경로는 Wnt 단백질이 세포막 수용체에 결합했을 때 세포 내 어떤 신호 경로를 활성화시키느냐에 따라 2가지로 나눌 수 있는데, 그 중 하나가 바로 β-catenin-의존성 Wnt 경로로, Wnt1, Wnt2, Wnt3a, Wnt10a 등에 의해 활성화되며, ‘canonical Wnt pathway’라고도 하는데 주로 세포의 운명을 결정하고 세포 증식이나 생존에 관여한다. 다른 하나는 β-catenin-비의존성 Wnt 경로로, Wnt4, Wnt5a, Wnt11에 의해 활성화되고, ‘non-canonical Wnt pathway’ 또는 ‘Wnt/calcium pathway'라고 하는데, 이 경로는 세포의 극성이나 부착, 모양의 변화 등에 관여한다. 이 장에서는 주로 골대사와 관련하여 연구가 많이 이루어진 canonical pathway에 대해 다루도록 하겠다.

원래 β-catenin은 세포부착 물질인 cadherin과 세포 내 골격을 유지하는 액틴(actin)을 연결하는 structural adaptor protein이지만, 핵 내로 들어가 Tcf/Lef 전사인자와 결합하여 유전자 전사의 기능을 하기도 한다(Fig 1). Wnt 경로가 활성화되지 않은 상태에서 caderin, 액틴 과 결합하지 않은 β-catenin은 GSK-3β(glycogen synthase kinase-3β)에 의해 인산화된 후 E2 결합효소(E2 ligases)에 의해 유비퀴틴화(ubiquitination)되어 프로테오솜(proteosome)에 의해 분해되므로 세포질 내에 낮은 농도로 유지된다. 그러나 Wnt 단백질이 세포막에 있는 frizzled 수용체와 LRP5/6에 결합하면 활성효소(이 활성효소에 대하여는 아직 정확히 알려지지 않음)에 의해 세포질 내 위치하는 LRP5/6의 꼬리부분에 인산화가 일어나면서 인함유잔류물(phosphorylated residues)이 Axin, APC(adenomatous polyposis coli protein), Dsh(dishevelled), β-catenin 복합