골흡수억제제가 골질에 미치는 영향: 랄록시펜과 비스포스포네이트를 중심으로

을지대학교 의과대학 가정의학교실

최 희 정

골다공증은 뼈의 강도가 떨어져 골절위험이 증가하는 질환으로, 뼈의 강도는 골량, 미세구조와 질에 의해 결정된다. 골다공증 환자에서 뼈의 취약성이 증가하는 것은 낮은 골량과 더불어 증가된 골재형성율이 원인이다. 다양한 골흡수억제제들은 뼈의 생리에 큰 영향을 줄 수 있고, 그로 인해 뼈 조직의 질에도 변화를 유발할 수 있다. 에스트로겐과 랄록시펜은 뼈모세포와 뼈세포의 기능을 유지하는 등 뼈 대사에 대한 생리적인 작용기전으로 척추골절의 위험을 낮추는 반면, 비스포스포네이트는 파골세포의 활성을 영구적으로 감소시키고 파골세포의 고사를 유발함으로써 골재형성을 억제하는데, 이러한 작용은 이차 석회화 과정의 기간을 연장함으로써 골밀도를 증가시켜 단위면적당 뼈의 기계적 저항을 증가시킨다. 골다공증치료는 적절한 수준의 골재형성을 유지하여 미세손상을 복구하고 뼈의 강도도 증가시키는 방향으로 이루어져야 한다. 따라서 다양한 골흡수억제제의 작용기전을 평가하고 장기 치료의 효과와 안정성을 고려해볼 필요가 있다. 

서 론

골다공증은 뼈의 강도가 떨어져 골절위험이 증가하는 질환으로, 뼈의 강도는 골량과 미세구조(소주골의 두께나 수, 연결성, 피질골의 다공성과 두께) 그리고 질(미세손상, 석회화, 콜라겐 교차연결(cross-link))에 의해 결정된다. 특히 뼈에 석회화가 일어나지 않거나(골연화증), 골 흡수가 일어나지 않는 경우(뼈화석증), 뼈의 기질이 만들어지지 않는 경우(불완전골생성증)에는 골절이 증가하는데, 이는 곧 뼈의 질이 뼈의 취약성(fragility)에 영향을 줄 수 있음을 의미한다. 한편, 골흡수억제제로 치료한 후, 골밀도의 변화는 뼈의 취약성이나 골절의 예방효과를 설명하는데 부족한 반면, 골재형성의 활성(bone remodeling activity)은 이 두 가지를 잘 설명할 수 있는 것으로 나타나, 뼈의 취약성이 증가하는 주된 원인으로 골재형성률의 증가를 들고 있다. 따라서 낮은 골량은 골절의 일차적인 원인이라기보다, 골재형성이 증가함으로써 골절에 취약해질 수 있는 선행요인으로 생각할 수 있다(Fig. 1). 

골다공증 치료에 사용하는 골흡수억제제는 골재형성을 억제함으로써 골밀도를 증가시키는데, 이러한 골재형성은 혈청 칼슘항상성을 유지하고, 기계적 변화에 따라 필요한 경우 뼈의 구조를 변형시키며, 뼈에 생긴 미세손상을 복구하고, 뼈세포의 생존에 중요한 역할을 한다.1) 증가된 골재형성이 골다공증에 있어 병인적인 역할을 한다는 것을 뒤늦게 인식하게 된 것은 골재형성을 피로손상이나 뼈의 결손을 감지하고 이를 새로운 뼈로 대체하는 생리적인 과정으로만 이해했기 때문이다. 골재형성은 뼈에 국소적으로 취약한 부분(foci)을 형성하기 때문에 골재형성이 증가하면 손상된 뼈를 흡수하는 과정에서 국소적으로 취약한 부분이 한꺼번에 급속히 증가하면서 일시적으로 뼈 전체가 취약해질 수 있다. 그러나 골재형성과정이 균형을 이루게 되면 손상된 뼈를 복구하고 국소적으로 취약한 병소를 메꿈으로써 골 강도를 향상시킬 수 있다. 따라서 골다공증은 증가된 골재형성률(rate of bone remodeling)을 특징으로 하며, 그  결과 골절의 위험을 증가되는 취약한 뼈 질환(skeletal fragility disease)이라고 할 수 있다.2) 골다공증 치료에 사용하는 다양한 골흡수억제제들은 뼈의 생리에 큰 영향을 줄 수 있고, 그로 인해 뼈 조직의 질에도 변화를 유발할 수 있다. 

1996년 Riggs 등은 Osteoporosis Treatment Trial을 후향적으로 분석한 결과, 골재형성의 감소가 골밀도 증가에 상관없이 척추골절의 위험을 낮추었고, 골재형성의 증가는 소주골 플레이트(plate)를 천공시킴으로써 소주골의 연결성에 나쁜 영향을 준다고 하였다.3) 그 후, Riggs와 Melton은 같은 데이터를 다시 분석하여 골재형성 자체가 뼈의 유약성을 유발하는 요인이고, 모든 척추골절의 1/2 이상이 높은 골재형성률에 기인하며, 골흡수억제제는 과도하게 일어나는 골재형성을 억제함으로써 골절의 위험을 감소시킨다고 하였다. 

Fig. 1. Hierarchial arrangement of factors reading to osteoporotic fracture.2) 

본 론

랄록시펜(raloxifene)은 뼈모세포의 에스트로겐 수용체(ERα, ERβ)에 작용하여 뼈모세포로부터 사이토카인이 분비되는 것을 억제함으로써 골흡수를 억제한다. 또한 에스트로겐과 유사하게 용량-의존적으로 신생 쥐 두개골에서 추출한 뼈모세포 증식을 증가시키고, 부분적으로 17β-에스트라디올과 일치하는 패턴으로 뼈모세포 특이 전사인자인 Cbfa1/Runx2와 α2procollagen type I chain mRNA를 증가시키며, 난소를 적출한 쥐에서 에스트로겐과 유사한 정도로 bone TGFβ-3 mRNA?