스트론튬 (Strontium Ranelate)

을지대학교 의과대학 가정의학교실

최 희 정

서론

폐경 후 여성에서 뼈의 취약성은 세포수준에서 뼈 재형성 과정에서 일어나는 불균형과 조직 수준에서 재형성율이 증가되어 발생한다. 현재 우리가 사용하고 있는 골흡수억제제는 뼈의 재형성율을 낮추어 골절위험을 30~50%까지 낮추어준다. 그러나 이러한 약물은 골량을 증가시키는 것이 아니라 기존의 골조직에 이차적인 석회화가 좀 더 완벽하게 일어날 수 있도록 함으로써 골밀도를 증가시키는 것이며, 진정한 의미의 골량을 증가시키거나 골 조직을 회복시키는 작용을 하지는 못한다. 스트론튬은 기존의 골흡수억제제와 달리 골 흡수를 억제하는 동시에 골 형성을 촉진시키는 이중 작용을 나타내는 약물로 이미 임상에서 사용되고 있는 골다공증 치료제이다. 

본론

1. 스트론튬의 소개

스트론튬은 이미 1950년대 골다공증치료제로 처음 사용되었다. 산화되는 경향이 강해 자연계에서는 자유형으로 존재하지 않으며, 야채와 시리얼에 많이 포함되어 있다. 스트론튬을 섭취하면 약 25~30%만이 능동수송에 의해 공장에서 흡수되며, 비타민 D, 젖당, 탄수화물은 스트론튬의 흡수를 증가시키고, 칼슘과 인은 흡수를 저해한다. 스트론튬은 신장을 통해 배설되며, 신세뇨관에서 재흡수율이 낮기 때문에 신장제거율이 칼슘에 비해 3배 더 높다. 

흡수된 스트론튬의 50~80%는 골 형성이 일어나고 있는 부위에 흡수된다. 스트론튬은 뼈의석회화된 기질의 결정 표면에 부착하며, 뼈의 무기물과 쉽게 교환될 수 있으나 주로 성숙한 결정(crystal)에서 이온치환(ionic substitution)에 의해 소량만이 치환된다. 

2. 스트론튬 라넬레이트(strontium ranelate, 이하 SR)

SR은 2개의 안정된 스트론튬 원자와 유기 모이어티(organic moiety)인 라넬릭산(ranelic acid)으로 이루어져 있다. SR은 특징적으로 새로운 골조직 형성을 촉진하고 골 흡수를 억제하는 이중 작용기전을 가지는 약물로, 이미 동물실험을 통해 그 효과가 입증되어 있다. SR은 난소절제를 한 쥐에서 골 소실을 예방하였고, 골 감소가 있는 동물에서 골량을 증가시켰으며, 정상 동물에서 골 강도를 높였지만, 동물이나 사람에서 뼈의 일차 또는 이차 석회화 과정에 나쁜 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.

3. 임상시험 결과

SR 임상시험으로는 골다공증과 척추골절이 있는 353명의 여성을 대상으로 한 2상 연구인 STRATPS (Strontium Ranelate Treatment of Osteoporosis) 연구가 진행되었고, 3상 연구인 SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) 연구와 TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) 연구 결과도 이미 보고되었다. SOTI 연구에서는 골다공증이 있으면서 적어도 1개 이상의 척추골절이 있는 폐경 후 여성 1,649명을 대상으로 1일 2g의 SR 또는 위약을 투여하면서 3년간 척추골절의 위험과 골밀도의 변화를 추적관찰 하였다. 그 결과, SR을 투여한 여성에서 3년 후 척추골절의 위험이 41% 감소하였고, NNT는 9명으로 나타났다. 3년 후, 척추 골밀도는 12.7% 증가하였으며(실제 뼈에 포함된 SR 양으로 보정을 하면 약 6.8%의 증가), 위약군과는 8.1%나 차이가 나는 것으로 나타났다. SR 투여 3개월째 골흡수표지자와 골형성표지자는 각각 최저와 최고점에 이르렀으며, 6개월 이후에는 변화 없이 유지되었다. 일부 대상자에서 시행한 골 생검 결과에서 SR는 골연화증이나 일차 석회화과정에 어떠한 이상 소견도 보이지 않았으며, 유골 두께의 증가나 석회화 지연시간의 증가도 보이지 않았다. 

TROPOS 연구에서는 골다공증이 있는 폐경 후 여성 5,091명을 대상으로 5년 간 SR을 투여하면서 비척추골절, 주요 유약성 골절(대퇴골, 손목, 골반골과 천추골, 늑골, 쇄골, 흉골, 상완골)의 위험을 추적관찰 하였다. 그 결과, 5년 후 비척추골절과 주요 골다공증성 비척추골절의 위험을 각각 16%, 19% 유의하게 낮추었다. 또한 74세 이상이거나 대퇴골 T-값이 -3.0 미만인 고위험군에서 대퇴골 골절의 위험을 34% 낮춘 것으로 나타났다. 

SOTI와 TROPOS 연구에서 SR은 우수한 내약성을 보였다. SR을 복용한 여성에서 가장 흔한 부작용은 오심과 설사이었으나 3개월 이내에 소실되었다. 또한 칼슘과 PTH가 약간 감소하고 인이 증가하는 소견을 보였으나, 임상적으로 유의한 증상이나 증후를 동반하지는 않았다. 

이후 SOTI와 TROPS 연구에 참여했던 여성을 대상으로 재분석을 했던 연구에서는 골감소증이 있는 여성이나 80세 이상의 고령 여성에서도 SR이 척추골절과 비척추골절의 위험을 낮춘 것으로 나타나, SR이 골절 유무에 상관없이 골감소증이 있거나, 고령의 여성에서 골절을 예방하는데 효과적인 약물임을 보여주었다(Fig1). 기존의 연구결과에서 나타난 SR의 골절예방효과는 Table 1에 정리하였다. 

SR은 골다공증 유무와 상관없이 80세 이상의 여성 또는 기존에 척추골절이 있거나 없는 여성, 골감소증이 있는 여성 모두에서 안전하고 효과적으로 척추골절과 비척추골절의 위험을 낮추어주며, 이러한 약물의 효과는 치료 시작 6-12개월 이후부터 나타나 적어도 5년간 지속된다는 것을 알 수 있다. 

 

Fig1. Efficacy of strontium ranelate in reducing vertebral fracture risk in women with various conditions

Table1. Anti-fracture efficacy of strontium ranelate

 

4. RS의 작용기전

SR은 전골모세포의 증식과 골모세포의 분화를 촉진하여 콜라겐 합성과 기질석회화를 촉진하고, RANKL과 OPG의 표현을 각각 감소 및 증가시키며, 파골세포의 분화와 활성은 억제하는 반면 고사를 촉진함으로써 뼈의 구조와 생체역학을 호전시킨다. 이러한 작용은 뼈의 기하학적인 구조, 피질골의 구조, 소주골의 모양, 내인성 골질 등이 호전되도록 골재형성을 다시금 균형 잡도록 해주며 그 결과, 골 강도가 증가된다. 

1) 전골모세포의 증식과 골모세포의 분화 촉진작용

SR은 Runx2 표현을 통해 초기 전구세포를 성숙한 골모세포로 분화를 촉진한다. 한편, 성숙한 골모세포에서는 오스테오칼신의 표현과 1형 콜라겐 합성을 증가시킨다. SR의 이와 같은 작용은 칼슘과 같은 이가 이온인 스트론튬이 칼슘대신 CaSR (calcium sensing receptor)에 결합하여 작용제(agonist)로 작용하는 때문이 아닐까 생각하고 있다. CaSR는 부갑상선과 신장에서 직접 칼슘에 작용하는 중요한 매개체로, 혈청 칼슘을 정상으로 유지하는 항상성을 조절하는 작용을 한다. 따라서 급성 고칼슘혈증이나 저칼슘혈증이 발생하면 CaSR에 의해 이것이 감지되면서 골모세포와 파골세포의 대사작용에 의해 뼈를 형성하거나 흡수함으로써 정상 혈청 칼슘농도를 유지하게 된다. 최근 이러한 CaSR는 부갑상선 세포뿐 아니라, 뼈 세포에서도 표현되는 것으로 보고되었으며, 예비연구에서는 SR도 칼슘과 마찬가지로 CaSR를 활성화 할 수 있는 것으로 나타났다. Fig2에 CaSR가 골모세포를 활성화하는 과정에서 가능한 기전을 그림으로 나타내었다. 일반적으로 파골세포에 의해 골 흡수가 진행되면 혈청 칼슘 농도가 올라가게 되고, 이렇게 증가된 칼슘은 CaSR에 작용하여 골모세포를 증식시키고 분화시켜 성숙한 골모세포로 전환시켜 파골세포를 대체하여 골 형성을 하도록 한다. SR은 칼슘 대신 CaSR에 완전한 작용제로 작용함으로써 골 흡수와 무관하게 CaSR가 활성화 되었을 때의 과정을 유발하게 된다. 실제 골모세포의 증식과 분화는 골 기질의 주요 구성성분인 1형 콜라겐 생성을 증가시켜, 석회화가 일어날 수 있도록 비계(scaffold)로 작용할 수 있도록 할 뿐 아니라, 뼈의 연성(ductility)을 증가시켜 에너지를 흡수하도록 하는 작용을 한다. 

 

Fig2. Possible mechanism of osteoblast activation via calcium sensing receptor

2) OPG/RANKL 표현 조절

SR은 OPG의 표현을 증강시키고 RANKL 표현을 하향 조절함으로써 OPG/RANKL 비를 증가시켜 전골모세포와 골모세포를 촉진하고, 파골세포의 골 흡수작용을 억제한다. 이러한 작용은 사람의 골모세포를 이용한 in vitro 연구와 쥐의 두개골을 이용한 in vivo 연구에서 증명이 되었다.

3) 파골세포의 분화와 활성, 고사 조절

파골세포는 mill mole 수준의 칼슘 농도에 노출되어도 극적인 세포 퇴축을 보이며 골 흡수가 현저히 억제된다. 성숙한 파골세포에서 칼슘에 의해 CaSR가 활성화되면 PLC (phospholipase C)-dependent로 세포 내 저장되어 있던 칼슘이 방출되면서 NF-kB를 활성화시켜 파골세포의 고사를 유발한다. 반면, 파골세포의 전구세포에서는 CaSR의 활성화가 파골세포의 분화를 유발한다.

5. SR가 뼈 구조와 생체역학에 미치는 효과

임상시험에서도 보여주었듯이 SR을 투여하면 골흡수표지자와 골형성표지자가 해리되면서 골재형성과정에 언커플링(uncoupling)이 일어나, 골 흡수는 억제하는 반면, 골 형성을 촉진하게 된다. 이러한 작용은 장골의 외부직경과 피질골 두께를 증가시키며, 소주골의 뼈 용적, 수, 두께, 연결성을 호전시켰고, 3-point being test에서는 뼈의 강직도를 변화시키지 않으면서도 최대 부하량과 총 에너지를 증가시켰다. 3년간 SR을 투여한 폐경 후 여성의 골 생검을 3D micro-CT로 확인한 결과에서도 이를 입증하는 소견을 보여주었다.

6. Protelos (Strontium Ranelate)

SR은 이미 유럽지역에서 폐경 후 골다공증치료에 사용되고 있다. 2g의 파우더 형태로 되어 있는 sachet 포장으로 되어 있어 1일 1회 경구로 투여하도록 되어 있다. 투여 전 파우더를 물에 녹여 마시도록 되어 있고, 이때 취침 전이나 식간(적어도 식후 2시간)에 복용하도록 하고 있는데, 이는 음식이나 우유, 유제품, 칼슘 등에 의해 흡수율이 떨어질 수 있기 때문이다. 나이나 신기능 저하에 따른 용량조절은 필요 없지만, 크레아티닌 제거율이 30mL/min 이하인 경우에는 사용하지 않도록 하고 있다. 아직 정확한 이유를 알 수는 없지만 3상 연구과정에서 심부정맥혈전증의 위험이 42% 증가하는 것으로 나타나 심부정맥혈전증이나 폐색전증이 있었던 여성과 anti-phospholipid syndrome, factor V Leiden과 같은 혈액질환이 있는 여성에서도 사용하지 않도록 하고 있다. 또한 Protelos의 입자에는 아스파탐이 포함되어 있어 페닐알라닌을 생성할 수 있으므로 페닐케톤뇨증이 있는 경우에도 사용하지 말아야 한다. 

결론

아직 SR이 미국 FDA의 승인을 받지는 못하였지만, 골형성제의 사용이 제한되어 있는 현실에서 매우 유용하게 사용할 수 있는 약물로 생각된다. 이 약물은 내약성이 좋으며, 비스포스포네이트와 마찬가지로 뼈에 침착 되지만 소량만이 칼슘이온과 대체되기 때문에 약물 중단 후 뼈에서 빠른 시간 내 제거된다는 장점도 있다. 같은 이유로 뼈에 침착된 SR에 의해 엑스선 흡수가 증가되면서 치료 후 골밀도 추적검사 상 골밀도의 증가가 과장되어 나타나 실제 골밀도의 증가 정도를 알기가 어려우나, 골 생검을 통해 측정한 뼈 내 SR 함량을 고려해보면 실제 골밀도가 증가된 정도는 측정된 수치의 약 50%에 해당하는 것으로 생각할 수 있다. 골밀도와 상관없이 고령의 여성과 골절을 동반하지 않은 골감소증 여성에서도 안전하고 효과적으로 골절을 예방하는 효과는 다른 약제와 차별이 될 수 있는 장점으로 생각할 수 있다.

참고문헌

1. Ego Seeman, Bruno Vellas, Claude Benhamou, et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women Eighty Years of Age and Older. J Bone Miner Res 2006;21:1113-20.

2. Ego Seeman, Jean-Pierre Devogelaer, Roman Lorenc, et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Vertebral Fractures in Patients With Osteopenia. J Bone Miner Res 2008;23:433-8.

3. J. Y. Reginster, E. Seeman, M. C. De Vernejoul, et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 2816–22.

4. Pierre J. Meunier, Christian Roux, Ego Seeman, et al. The Effects of Strontium Ranelate on the

5. Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459-68.