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건강 FAQ
비스포스포네이트의 작용기전과 임상적 연관성
비스포스포네이트의 작용기전과 임상적 연관성
(Mode of Action of Bisphosphonates and Clinical Implication)
을지대학교 의과대학 가정의학교실
최 희 정
서 론
비스포스포네이트(bisphosphonate, 이하 BP)는 효과적인 뼈 흡수 억제제로, 폐경 후 골다공증과 같이 골 흡수가 증가된 질환 치료에 널리 사용되고 있는 약물이다. 현재 임상에서 사용하고 있는 BPs의 뼈 흡수 억제작용은 뼈 미네랄에 대한 친화력과 파골세포 내 FPP합성효소(fanesyl diphosphate synthase, 이하 FPPS)를 억제하는 정도에 의해 결정된다. 이는 이들 약물이 뼈에 대한 친화력이 높아도 파골세포를 억제하는 작용이 약하면 효과적으로 뼈 흡수를 억제하지 못하고, 파골세포를 억제하는 작용이 강력하다 하더라도 뼈에 대한 친화력이 없다면 파골세포에 작용하지 못하기 때문이다.
1. 비스포스포네이트의 구조
BP는 피로인산염(pyrophosphate) 유사물질로, 가운데 탄소 원자에 두 개의 포스포네이트기(phosphonate group)와 두 개의 곁사슬(R1과 R2)로 구성되어 있다. BP는 P-C-P 중축구조로 인해 대사되지 않는다. 두 개의 포스포네이트기는 뼈의 칼슘이온과 결합하기 때문에 뼈에 대한 친화력을 가지게 되며, 이 두 개의 포스포네이트기로 인해 BP의 표적효소인 FPPS에도 결합할 수 있다. R1 곁사슬의 하이드록실기 또한 뼈의 칼슘이온과 결합하기 때문에 두 개의 포스포네이트기와 더불어 뼈에 대한 친화력을 더욱 강력하게 한다. 한편, 아미노 알킬사슬이나 헤테로고리 형태를 가지는 R2 곁사슬은 사슬 내 질소 모이어티가 뼈의 칼슘과 수소결합을 함으로써 뼈에 대한 친화력을 높이고, FPPS와 결합할 때에는 좀 더 안정된 복합체를 이룰 수 있게 함으로써 직접적으로 뼈 흡수억제작용의 역가를 결정한다(Fig 1).
Figure 1. Structure of various bisphosphonates.
2. 작용기전에 따른 비스포스포네이트의 분류
BP는 작용기전에 따라 두 종류로 나눌 수 있다. 하나는 피로인산염과 유사한 단순한 구조를 가지는 BPs로, 이들은 파골세포 내에 들어가 AppCp 형태의 대사물로 전환되어 세포 내 축적된다. AppCp 형태의 대사물은 ATP를 사용하는 효소를 억제하는데, 이들 효소 중 하나인 ANT (adenine nuclotide translocase)가 억제되면 미토콘드리아 내막에 과다분극이 유발되어 미토콘드리아의 막전위가 깨지면서 결국 파골세포는 고사하게 된다.1)
다른 하나는 질소를 포함한 비스포스포네이트(nitrogen-containing bisphosphonate, 이하 N-BPs)로, 이들 약물은 파골세포 내 메발론산 경로에 작용하는 효소 중 하나인 FPPS를 억제함으로써 파골세포의 활성과 기능을 억제한다(Fig 2). FPPS는 단백질 프레닐화에 필요한 FPP (farnesyl diphosphate)나 GGPP (gernaylgeranyl pyrophosphate)와 같은 아이소프레노이드 지질(isoprenoid lipid)을 생성하는데 중요한 효소로, 이 과정이 억제되면 파골세포가 기능을 하는데 중요한 Ras, Rho, Rab과 같은 small GTPase(파골세포의 형성, 기능, 생존에 필요하다)의 프레닐화가 일어나지 못하여 결국 파골세포의 기능을 잃게 된다.
Fig 2. Schematic diagram of the mevalonate pathway.
3. 파골세포에 의한 비스포스포네이트의 섭취
BP는 뼈에 대한 높은 친화력을 가지고 있어 투여 즉시 곧바로 혈중에서 뼈 미네랄 표면의 수산화인회석결정에 결합하고, 골 형성이 일어나는 부위보다 골 흡수가 일어나는 부위에 더 많은 양이 침착된다. 낮은 산도(PH)에서 BP의 포스포네이트기는 양성자부가(protonation)를 하는 특성 때문에 칼슘을 킬레이트화 하는 능력이 떨어지는데, 파골세포에 의해 골 흡수가 일어나는 공간(lacuna)은 H+-ATPase에 의해 산성 환경이 조성되므로 BP가 뼈 표면으로부터 방출되어 국소적으로 높은 농도의 BP에 노출되므로 BP는 파골세포에 매우 선택적으로 작용하게 된다.2) N-BP는 액상세포내이입을 통해 세포막에 결합된 소포 내로 들어간 후, 다시 소포막을 통과해 세포질 내로 들어간다. 이 때 파골세포의 H+-ATPase에 의한 산성화는 N-BP가 파골세포 내 소포체에서 세포질로 확산 또는 이동하게 되는데도 중요한 역할을 한다.3)
4. 비스포스포네이트에 의한 FPP합성효소의 결합
N-BPs가 골 흡수를 억제하는 작용은 N-BPs가 FPPS를 억제하는 작용과 직접적으로 관련이 있다. FPPS에는 GPP/DMAPP와 IPP (isopentenyl pyrophosphate)가 결합할 수 있는 두 개의 결합부위가 있으며, 특징적으로 ‘느리지만 강하게 결합’하는 형태로 FPPS와 결합한다. 즉, 처음에는 N-BPs가 DMAPP나 GPP와 경쟁적으로 FPPS에 결합하지만, 그 후 두 번째 기질인 IPP 가 추가로 결합하면서 좀 더 안정화된 형태의 복합체(FPPS-N-BP-IPP)를 이루게 되는데, 이러한 결합 후 형태학적인 변화가 특별히 강력한 효소 억제작?
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