PPAR-γ와 뼈

을지의과대학교 가정의학교실 최 희 정

요 약

낮은 골량과 뼈 조직의 구조적 악화로 골절의 위험이 증가되는 골다공증은 노인에게 중요한 건강문제이다. 성인에서 골량의 항상성은 골모세포에 의한 뼈 형성과 파골세포에 의한 골 흡수의 균형에 의해 유지된다. 지방 생성과 지질 대사, 포도당 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 PPAR-γ는 골수의 전구세포가 골모세포 대신 지방세포로 분화하는 작용을 촉진하며, 이러한 작용은 노화에 동반되는 뼈 소실에서 일부 역할을 할 것으로 생각하고 있다. 반면, PPAR-γ haploinsufficiency는 골모세포 형성을 강화함으로써 뼈 생성을 촉진하는 것으로 나타나, 뼈와 지방의 상반적인 관계를 뒷받침하고 있을 뿐 아니라, 골다공증을 치료하는데 있어 잠재적인 표적으로 PPAR-γ 경로에 대한 다각적인 연구가 필요하게 되었다.

서 론 

PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)는 리간드-의존성 핵 내 수용체로, 지방 생성과 대사를 조절한다. 처음엔 PPAR-γ도 RXR (retinoid X receptor)처럼 'orphan receptor'인 것으로 알려졌었으나, 현재는 항 당뇨약물인 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)이 PPAR-γ의 리간드로 작용하며, 15dPGJ2  (15-deoxy-delta(12,14)-prostaglandin J2)가 내재성 PPAR-γ의 리간드로 작용한다는 것이 밝혀졌다.1) PPAR-γ는 지방산 유도체나 티아졸리딘디온과 같은 합성 화합물에 의해 활성화되나, IL-1이나 TNF-α와 같은 사이토카인 역시 이들 활성에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.2) 

PPAR-γ 기능들 중 한 가지는 지방세포의 분화를 조절하는 것이며, 다양한 지방세포 유전자를 표현하는데 있어서도 필수적인 작용을 한다. 골수 줄기세포는 in vitro에서 지방세포나 뼈세포, 연골세포, 근육세포, 신경세포 등으로 분화할 수 있는 잠재력이 있으며,3) 이러한 세포들은 다양한 세포막 수용체 매개성 신호와 핵 내 수용체에 작용하는 지용성 리간드에 반응하여 특별한 세포 형으로 분화하게 된다. 그러나 골수 줄기세포 분화에 있어 이러한 신호전달경로들이 어떻게 작용하며 어떠한 효과를 나타내는지에 대하여는 아직 잘 밝혀져 있지 않다. 

골모세포와 지방세포는 같은 전구세포 즉, 다능성 중간엽 줄기세포로부터 Runx2와 PPAR-γ에 의해 각각의 세포로 분화된다.4) 한편, 나이가 듦에 따라 골수에서는 뼈 생성이 감소하고 지방생성이 증가하는데, 이러한 현상이 PPAR-γ와 관련이 있을 것으로 보고 있다.5) 유전자 표적화를 이용하여 PPAR-γ를 없앤 생쥐를 이용한 연구에서 동종접합 PPAR-γ-결핍 생쥐(PPAR-γ-/-)는 태반의 기능부전으로 배아기에 사망하나, 이종접합 PPAR-γ-결핍 생쥐(PPAR-γ+/-)는 PPAR-γ 표현이 50% 감소함에도 불구하고 정상적으로 발달하며, 고지방식이에 의한 비만에 저항성을 보이고 인슐린 저항성을 나타내었다.6) 이들 생쥐에게 표준 식이를 주었을 때, 뇌나 심장, 간, 비장, 신장과 같은 주요기관에 비정상 소견은 없었으나,  어렸을 때나 나이가 들었을 때 PPAR-γ+/- 생쥐는 야생형 생쥐보다 골량이 높았고, 나이가 듦에 따라 PPAR-γ+/- 생쥐와 야생형 생쥐 모두에서 골 부피의 감소를 보였으나, 이들 두 유전자형 생쥐들의 골 부피 변화는 52주 이후 더 뚜렷해지는 것을 보여주어, PPAR-γ가 연령과 관련된 뼈 소실에 기여할 가능성을 제시하였다.

한편, 뼈의 12/15 LO (12/15 lipoxigenase)를 코드화하는 지방산화효소(아라키돈산과 리놀렌산을 PPAR-γ 리간드로 전환하는 작용을 함) 유전자를 약리적으로 억제하면 골량이 증가하며, 유전적으로 과표현시키면 골량이 감소한다.7) 리놀렌산은 12/15 LO 기질의 최대 저장소이며 저밀도지질단백에 가장 많은 지방산이다. 또한 12/15 LO는 대식세포에 의해 섭취된 저밀도지질단백을 산화시키고 전사인자와 사이토카인을 방출하며 T 세포를 활성화하고 VEGF (vascular endothelial growth factor)을 증가시키며 혈관내피세포와 평활근세포의 증식을 촉진하는 작용을 한다.8) 산화된 지방은 in vitro에서 골모세포의 발달을 억제하고 in vivo에서는 골 생성을 억제하는데, 이는 PPAR-γ의 기질을 공급하여 전구세포를 골모세포가 아닌 지방세포 쪽으로 분화하도록 때문이다.9) 또한 PPAR-γ는 다양한 비만세포 유전자를 강화하고 골모세포 발달에 필수적인 Runx2를 감소시킨다.10) 따라서 PPAR-γ의 이러한 작용들은 모두 골 생성을 감소시키는 쪽으로 작용하게 된다. 

1. 골수세포, 골모세포, 파골세포에서의 PPAR-γ 기능부족

PPAR-γ+/- 생쥐에서 나타나는 뼈 이상에 대한 세포학적 기전을 밝혀내기 위해 ex vivo cell culture system을 이용한 연구에서 PPAR-γ haploinsufficiency는 oil red O-positive 지방세포의 수는 감소시킨 반면, 알칼리포스파타제와 von Kos