전신성 홍반성 루푸스의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 다만 의사와 생리학자들 간에 이것이 자가면역 질환이라는데 의견이 일치되어 있을 뿐입니다. 한 연구에 의하면 유전적인 요소도 있다고 합니다. 가족 중에 루푸스 환자가 있을 경우, 발병 확률이 더 높다는데서 나온 학설이지만, 예를 들어 어머니에게서 딸에게로와 같은 직접적인 유전의 증거는 없습니다. 또 다른 원인으로는 바이러스 감염, 극심한 과로와 스트레스, 고혈압이나 특정한 심장질환, 발작증이나 심한 우울증 같은 정신질환에 대한 약품이 원인이 될 수 있습니다. 또 하나 중요한 원인으로 추정되는 것은 자외선입니다. 햇빛에 유난히 민감한 환자는 전체의 약 40%라고 하지만 태양에의 노출이 과다해 증세가 악화된 예는 많이 있습니다. 아무튼, 전신성 홍반성 루푸스 질환이 자가면역질환이라고 밝혀진 1948년 이후로 보다 구체적인 원인을 규명하기 위한 학자들의 연구는 크게 발전해 오고 있습니다.